Čo je choroba SCA7? Prečo vedci môžu byť jeden krok bližšie k Cure

Dizajnérske terapie sú liečby prispôsobené špecifickému ochoreniu a nikde nie je potreba nových terapií väčšia ako v skupine porúch nervového systému, známej ako „neurodegeneratívne ochorenia“.

Mnohé z týchto ochorení sú bežné a dobre známe, ako napríklad Alzheimerova choroba alebo Parkinsonova choroba. Niektoré sú však veľmi zriedkavé, genetické poruchy, ktoré sú dôsledkom defektného génu. Vo všetkých týchto ochoreniach mutantný proteín, ktorý spôsobuje zlyhanie a degeneráciu neurónov. Jednou z účinných terapeutických stratégií je zabrániť tomu, aby sa darebácky proteín nikdy nevytvoril.

Spinocerebelárna ataxia typu 7 (SCA7) je jednou takou chorobou, pri ktorej nervy v rôznych častiach mozgu, vrátane oka, degenerujú, čo vedie k slepote a ťažkostiam pri chôdzi, hovorení a vyvážení. SCA7 je dominantne dedený - čo znamená, že potrebujete len jednu zlú kópiu mutácie, ktorá spôsobí ochorenie. Toto ochorenie nastáva, keď sa krátka časť DNA, ktorá kóduje gén ataxínu-7, chybne opakuje - ako slovo v knihe vytlačené dvakrát alebo trikrát. V tomto prípade sa opakujú tri chemické jednotky sekvencie DNA - C-A-G.

V roku 1991 som bol fascinovaný chorobami spôsobenými týmito opakovaniami DNA, keď ako M.D.-Ph.D. som zistil, že prvá CAG opakovaná mutácia zodpovedná za ľudské ochorenie nazývaná X-spojená spinálna a bulbarická svalová atrofia, zriedkavá neuromuskulárna porucha, ktorá postihuje len mužov, spôsobuje, že sú slabé a niekedy obmedzené na invalidný vozík. Rozhodol som sa stať neurogenetikom - genetikom, ktorý sa špecializuje na dedičné neurologické ochorenia - zamerať sa na tieto poruchy.

Moji kolegovia a ja v nedávnom príspevku opisujeme metódu, ktorá blokuje produkciu mutantného proteínu na zastavenie progresie neurodegenerácie v oku. Dúfame, že táto stratégia bude široko uplatniteľná na zastavenie progresívneho neurodegeneratívneho ochorenia.

Ako sa DNA opakuje Príčina ochorenia

Pacienti so SCA7 majú reťazec aspoň 37 CAG opakovaní v jednom zo svojich génov ataxínu-7. Pretože SCA7 je dominantne dedičné genetické ochorenie, každé dieťa postihnutého SCA7 pacienta má 50-percentnú šancu na dedenie mutantného génu a rozvoj poruchy.

Proteín ataxín-7 je súčasťou veľkej série proteínov, ktoré prepisujú DNA génu do mediátorovej RNA. Keď sekvencia CAG presahuje 37 opakovaní, spôsobuje ochorenie, pretože spôsobuje, že proteín ataxínu-7 je „chybne rozložený“. Tento mutantný deformovaný proteín sa potom akumuluje v nervových bunkách v mozgu a oku a ničí ich. Zhodou okolností je akumulácia chybne zloženého proteínu v SCA7 presne tým istým typom molekulárneho problému, ktorý sa vyskytuje pri Alzheimerovej chorobe a Parkinsonovej chorobe, kde sa v mozgoch pacientov hromadia nesprávne zložené proteíny, aj keď iné.

Pacienti so SCA7 trpia dvojnásobnou chorobou, pokiaľ ide o ich ochorenie. Okrem degenerácie neurónov v mozočku a mozgovom kmeni, ktorý spôsobuje, že u pacientov s SCA7 sa vyvinie ataxia - strata schopnosti vykonávať koordinované pohyby, ako je chôdza a rozprávanie - tiež spôsobuje, že sú slepí.

Neexistujú žiadne lieky na liečbu SCA7 v tomto okamihu, a choroba je neúprosne progresívna, takže pacienti podľahnú chorobe 10 až 25 rokov po nástupe, v závislosti od závažnosti ochorenia. SCA7 môže vyvolať symptómy v každom veku, pričom mnohí pacienti sa prezentujú ako mladí dospelí, tínedžeri alebo dokonca deti.

Moje výskumné laboratórium a ďalšie výskumné skupiny sa snažia vyvinúť liečbu SCA7. Pretože tento stav je výsledkom akumulácie toxického proteínu spôsobujúceho ochorenie, usúdili sme, že jednou z účinných terapeutických stratégií by bolo blokovať mutantný proteín, aby sa vôbec nevytvoril.

Nový typ lieku

Podobne ako všetky gény u ľudí alebo v akomkoľvek inom organizme musí byť gén DNA ataxínu-7 najskôr transkribovaný do molekuly mediátorovej RNA (mRNA). Potom sa mRNA preloží, jedna aminokyselina naraz, čím sa získa proteín ataxínu-7.

Jedným zo spôsobov, ako zabrániť tomu, aby sa proteín choroby vyprodukoval, je zničiť mRNA predtým, ako sa preloží do proteínu. Výskumníci pracujú na rôznych technikách zničenia RNA. Existujú dva hlavné prístupy. Ten, ktorý používame, sa ukazuje ako účinný, sa spolieha na krátky segment DNA, ktorý sa syntetizuje v laboratóriu a je známy ako antisense oligonukleotid alebo ASO.

ASO je krátky úsek DNA, ktorý je syntetizovaný sekvenciou, ktorá dokonale zodpovedá cieľovej RNA. V bunke sa ASO viaže na cieľovú mRNA a vytvára duplex, hybridnú molekulu DNA-RNA, ktorá je rozpoznaná ako potenciálne cudzia a zničená. V našej najnovšej publikácii sme vytvorili ASO zodpovedajúce ataxín-7 RNA a testovali, či by mohla liečiť degeneráciu sietnice u myší. Tieto myši boli skonštruované s mutáciou ľudského SCA7 génu a bolo známe, že sa vyvíjajú degeneráciou sietnice a zaslepujú, rovnako ako ich ľudské náprotivky.

Najprv sme sa rozhodli zamerať sa na očné ochorenia, pretože oko je prístupné a ASO sa môžu podávať injekciou priamo do sklovca, želé-podobnej látky, ktorá tvorí väčšinu očnej buľvy.

Blokovanie Slepota

V našej štúdii sme vstrekli ataxín-7 ASO do jedného oka a do druhej náhodný kontrolný ASO. Zistili sme, že oči vstreknuté s ataxínom-7 ASO si zachovali schopnosť vidieť, na rozdiel od kontrolných očí. Pretože sa nemôžeme opýtať myši, či je jej vízia lepšia alebo horšia, merali sme, ako retinálne neuróny reagujú na svetelnú stimuláciu, aby sme zistili, či sa zrak zlepšil alebo zhoršil.

Ako sa očakávalo, lepšie videnie korelovalo s nižšími hladinami ataxínu-7 mRNA a menšou akumuláciou chybne zloženého proteínu. Dôležité je, že sme tiež testovali, či by dodanie ASO po nástupe straty zraku zabránilo ďalšiemu zhoršeniu zraku. Naše výsledky naznačujú, že liečba môže zastaviť a dokonca zvrátiť slepotu.

Keďže môžeme vykonať genetické testovanie na jedincoch s rizikom vzniku SCA7 pred nástupom ochorenia, malo by byť možné začať liečbu u pacientov s ľudským SCA7 pred objavením sa príznakov, aby sa zabránilo poškodeniu očí. Okrem toho, úspech v liečbe SCA7 očných ochorení naznačuje, že použitie rovnakého prístupu ASO na liečbu degenerácie mozgu SCA7 môže tiež fungovať.

Zatiaľ čo terapia, ktorú sme vyvinuli, je obmedzená na SCA7 pacientov, pojem používania ASO na cieľové RNA, ktoré produkujú nesprávne zložené proteíny vo viac bežných neurodegeneratívnych ochoreniach, je v plnom prúde v laboratóriách po celom svete, čo ponúka nádej pre pacientov s Huntingtonovou chorobou a amyotrofickou laterálnou sklerózou, ktorý je tiež známy ako Lou Gehrigova choroba.

Vzhľadom na nedávny úspech liečby ASO (Spinraza) ako liečby infantilnej atrofie miechového svalstva očakávame, že môžeme pokračovať v klinických štúdiách u pacientov s SCA7, akonáhle je ataxín-7 ASO liek špecifický pre ľudský organizmus. byť v bezpečí.

Príchod ASO a súvisiacich terapií naznačuje, že lekársky výskum môže vytvoriť silné nové liečby mnohých neurodegeneratívnych ochorení v priebehu nasledujúceho desaťročia alebo dvoch rokov. Odhady odhadujú, že viac ako 20 miliónov ľudí bude trpieť takýmito chorobami len v USA do roku 2050, čo je zúfalo potrebné.

Tento článok bol pôvodne uverejnený na Konverzácii Alberta La Spadu. Prečítajte si pôvodný článok.