Tiny Tweak na lieky proti bolesti môže vytvoriť non-návykové opioidných drog

V Spojených štátoch zomrie každý deň viac ako 90 ľudí na predávkovanie predávkovaním a nelegálnymi opioidmi. Podstatou tohto problému je, že opioidné drogy, ako je oxykodón, fentanyl, morfín a heroín, na ktoré sa mnohí ľudia spoliehajú pri zvládaní neznesiteľnej bolesti, majú tiež chemické vlastnosti, vďaka ktorým sa užívatelia cítia dobre, čo vedie k zneužívaniu a závislosti. To sa zase stáva preto, že opioidy sú nepresné, aktivujú nielen receptory na ľudských bunkách, ktoré zmierňujú bolesť, ale aj tie, ktoré spúšťajú závislosť.

Našťastie sa vedci prebudili k problému: Vo štvrtok medzinárodný tím oznámil prelomový krok smerom k vytvoreniu nových druhov opioidných liekov, ktoré zmierňujú bolesť bez akýchkoľvek vedľajších účinkov.

V novinách publikovaných vo štvrtok v časopise Bunka tím uvádza, že použili 3D zobrazovanie opioidných receptorov na vývoj zlúčeniny, ktorá sa viaže na receptor zmierňujúci bolesť - kappa-opioidný receptor - bez väzba na receptory, ktoré vyvolávajú pocit návykových účinkov lieku. Ak to dokážu zdokonaľovať, môžu teoreticky vytvoriť novú triedu opioidných liekov, ktoré liečia bolesť bez zhoršenia krízy súvisiacej s opioidmi.

"Ako sme ukázali v novinách, boli sme schopní využiť štruktúru na vytvorenie nových molekúl podobných drogám (napr. Kandidátske lieky) s vlastnosťami, ktoré sme očakávali," Bryan Roth, Ph.D., profesor farmakológie na Univerzite v Severnom Írsku Carolina a jeden z autorov papiera obrátený.

„Vpred, moje laboratórium a iní použijú štruktúru na vytvorenie bezpečnejších a efektívnejších liekov proti bolesti.“

Vedci už vedeli, že keď je kappa-opioidný receptor viazaný opioidným liekom, stáva sa aktívnym, vysielajúcim signály do mozgu, aby zmenil svoje vnímanie bolesti. V štúdii Roth a jeho tím získali 3D obrazy kappa-opioidného receptora v jeho aktivovanom stave a potom tieto informácie použili na syntézu chemickej látky podobnej lieku, iba aktivuje tento receptor - a nie ktorýkoľvek z ďalších receptorov, ktoré spôsobujú nežiaduce vedľajšie účinky.

Zobrazovanie receptora v aktívnom stave je obzvlášť náročné, pretože sa môže prepínať medzi aktívnym a neaktívnym. Na vyriešenie tohto problému výskumníci prišli s unikátnym riešením: Stabilizovali receptor v jeho aktívnom stave s protilátkou a zlúčeninou podobnou lieku.

Zatiaľ čo výskum je stále v extrémne skorých štádiách, a výskumníci sú ďaleko od prinášania nových liekov na trh, tento dokument predstavuje dôležitý vývoj v úsilí zistiť, ako dostať chemikálie, aby sa viazali len na k-opioidné receptory. a nie pre ostatných.

„Toto je elegantná štúdia o trojrozmernej štruktúre aktívneho stavu kappa opioidného receptora,“ hovorí Christoph Stein, profesor anestéziológie na Univerzite v Berlíne. obrátený, Stein nebol do tejto štúdie zapojený, ale pracoval aj na vývoji narkotických opiátov. Podľa neho tento dokument predstavuje obzvlášť významný pokrok v tejto oblasti, pretože vedci doteraz neboli schopní získať štruktúry týchto receptorov v aktívnom stave.

Ako už bolo povedané, Stein hovorí, že štúdia je obmedzená v tom, že nebola vykonaná u ľudí alebo zvierat a receptor, ktorý identifikovali výskumníci, bol skonštruovaný, takže zostáva vidieť, či sa prirodzený receptor bude správať rovnakým spôsobom. Ďalej poznamenáva, že vývojári liekov sa už pokúšajú urobiť opioidy, ktoré sú predpojaté voči kappa-opioidným receptorom, a tie ešte neviedli k drogám, ktoré nie sú návykové.

Tím však dúfa, že ich práca v budúcnosti prinesie výsledky.

„Očakávame, že tieto výsledky sa premenia na nové lieky so zlepšenou selektivitou pre kappa-opioidné receptory, keďže väčšina súčasných opioidných liekov (ako napríklad OxyContin alebo Vicodin) aktivuje všetky tri opioidné receptory, čo je dôvodom niektorých ich vedľajších účinkov, “Daniel Wacker, Ph.D., výskumný spolupracovník v Rothovom laboratóriu a jeden z autorov, hovorí obrátený.

„Ukážeme tiež, ako by chemici mohli modifikovať súčasné lieky tak, aby sa zamerali na špecifickú signalizáciu kappa-opioidných receptorov, čo by ďalej redukovalo ich vedľajšie účinky.“

Wacker poukazuje na to, že kappa-opioidné receptory boli v drogovom výskume zanedbávanou témou.

„Bol to zanedbaný cieľ pre dizajn nielen zlepšených liekov proti bolesti, ale aj liekov, ktoré by mohli pomôcť v boji proti závislosti od opiátov v súčasných závislých,“ hovorí.

abstrakt: K-opioidný receptor (KOP) sprostredkováva pôsobenie opioidov s halucinogénnymi, dysforickými a analgetickými aktivitami. Dizajn KOP analgetík bez halucinačných a dysforických účinkov bol brzdený neúplným štruktúrnym a mechanickým chápaním účinkov KOP agonistov. Tu poskytujeme kryštálovú štruktúru ľudského KOP v komplexe so silným epoxymorfinan opioidným agonistom MP1104 a nanobody stabilizujúce aktívny stav. Porovnania medzi inaktívnymi a aktívnymi stavovými štruktúrami opioidných receptorov odhalili podstatné konformačné zmeny vo väzbovom vrecku a intracelulárnych a extracelulárnych oblastiach. Rozsiahla štrukturálna analýza a experimentálna validácia osvetľujú kľúčové zvyšky, ktoré propagujú štrukturálne preskupenia vo väčšom meradle a väzbu transduktora, ktoré súhrnne objasňujú štrukturálne determinanty farmakologickej, funkčnej a skreslenej signalizácie KOP. Tieto molekulárne postrehy sľubujú urýchlenie štruktúrne riadeného dizajnu bezpečnejších a účinnejších terapeutík k-opioidných receptorov.